Koronavirüs hastalığı 2019 pandemisi, şiddetli akut solunum yolu sendromu koronavirüs 2 [severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)]'nin yüksek mutasyon kapasitesi nedeniyle ardışık varyant dalgaları ile şekillenmiştir. Bu varyantların genomik çeşitliliğinin, mutasyon profillerinin ve klinik sonuçlara yansımalarının izlenmesi; halk sağlığı önlemlerinin ve aşı-tedavi stratejilerinin güncellenmesinde kritik öneme sahiptir. Bu çalışmada, Türkiye'de pandeminin iki farklı döneminde gerçek zamanlı revers transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu [real-time reverse transcription polymerase chain reaction (rRT-PCR)] ile SARS-CoV-2 pozitifliği saptanan klinik örneklerin yeni nesil dizileme ile analiz edilerek genomik profillerinin karşılaştırılması, filogenetik konumlarının belirlenmesi ve mutasyonların klinik bulgularla ilişkisinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Çalışmaya, laboratuvarımızdan döngü eşiği (cycle threshold) <20 olan 39 rRT-PCR pozitif solunum örneği (Eylül 2021'de 9; Mart-Nisan 2022'de 30 örnek) dahil edilmiştir. Yeni nesil dizileme için amplikon bazlı Oxford Nanopore yöntemi kullanılmıştır. Elde edilen yüksek kaliteli 22 dizi, filogenetik ağacı zenginleştirmek amacıyla Global Initiative on Sharing All Influenza Data'dan alınan diziler ve referans genom ile birlikte MEGA yazılımı kullanılarak filogenetik olarak değerlendirilmiştir. Tüm diziler Nextstrain ve PANGO ile sınıflandırılmıştır. Nextstrain sınıflamasına göre dizilerin dokuzu 21J (Delta), 30'u 21L (Omikron) sınıfına ait olarak tespit edilmiştir. PANGO analizinde 2021 dönemindeki diziler çoğunlukla B.1.617.2 ve AY alt soyları (AY.122, AY.46, AY.46.2 vb.), 2022 dönemindeki diziler ise ağırlıklı olarak BA.2 ve alt soyları (BA.2.9, BA.2.5) ile eşleşmiştir. Filogenetik analizde, iki dönemin dizileri belirgin biçimde ayrışmıştır. Referans genom ile Omikron varyantı arasındaki evrimsel uzaklık, Delta varyantına olan uzaklıktan daha fazla bulunmuştur. Ayrıca Omikron'un Delta'ya uzaklığı, referans genoma uzaklığını da aşmıştır. Önceki baskın varyant dönemine ait Alfa dizilerini içeren filogenetik ağaçta ise Alfa varyantı Omikron ile kümelenmiştir. Bu bulgular, Omikron'un Delta'dan evrimleşmiş görünmediğini düşündürmektedir. Mutasyon analizi, Omikron varyantının özellikle Spike proteini başta olmak üzere genomun birçok bölgesinde daha yüksek sayıda amino asit değişimi içerdiğini; bu değişimlerin önemli bir kısmının NTD bölgesindeki delesyonlar (L24/P25/P26), reseptör bağlama alanındaki S375F, E484A, Q493R, N501Y ve füzyon bölgesindeki H655Y, N679K gibi konak hücre girişini ve immün kaçışı etkileyen mutasyonlar olduğunu ortaya koymuştur. Delta varyantında ise Spike'ın S1/S2 bölünme bölgesine yakın P681R ve L452R değişimleri ile N-terminal alanındaki Delta156/157 delesyonlarının baskın olduğu belirlenmiştir. Her iki varyantta da S:D614G, S:T478K ve ORF1b:P314L gibi bulaştırıcılık avantajı sağlayan ortak adaptif mutasyonlar korunmuştur. Klinik değerlendirmede, Omikron grubundaki olguların istatistiksel olarak anlamlı biçimde daha hafif seyirli olduğu (p= 0.032); yaş, komorbidite ve aşılama oranlarının iki grup arasında benzer bulunduğu saptanmıştır. Bulgular, Omikron'a özgü bazı Spike mutasyonlarının TMPRSS2 kullanımını azaltarak membran füzyonunu baskıladığını ve bu özelliğin varyantın düşük virülansına katkıda bulunmuş olabileceğini düşündürmektedir. Bu çalışma, Türkiye'deki Delta-Omikron geçiş dönemine ait bölgesel genomik verileri, filogenetik konumları, Spike odaklı mutasyon profilleri ve klinik sonuçlarıyla bütüncül biçimde sunmaktadır. Sonuçlar, varyantların moleküler adaptasyonlarının klinik verilerle birlikte izlenmesinin, SARS-CoV-2 gibi hızlı evrimleşen patojenlerin erken uyarı ve kontrolünde vazgeçilmez olduğunu vurgulamaktadır.